臺南文創園區源自於1905年,日本於此設置「總督府專賣局臺南出張所」,辦理菸草專賣事務,
至1921年,增設菸草工廠,名為「臺南分工廠」。
1945年,園區改制為「臺灣省菸酒公賣局臺南分局」,掌管樟腦、食鹽、菸酒、火柴、度量衡之產銷業務等。
2004年,內政部都委會通過及公共創意文化專用區主要計畫變更案,由行政院文化建設委員會完成園區整體發展計畫。
經過都市計畫變更及土地移撥,文化創意產業資源調查研究等工作,著手開始進行園區建築整修工程。
2013年,經過4年整修,在此設立「臺南文化創意產業園區」,於9月6日由2013臺南創意生活節作為開幕首展。